摘要：目的基于数据挖掘方法研究治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂和翳障5种眼科疾病方剂的组方用药规律。方法从《中医方剂大辞典》中收集和整理治疗5种眼科疾病的方剂共首，以Apriori关联规则算法为基础，以支持度、置信度、提升度为指标进行数据挖掘，并进行频数分析及关联规则分析。结果治疗目赤肿痛、胬肉攀睛、睑弦赤烂的常用中药类别为清热药和解表药等，治疗雀目、翳障的常用中药类别为清热药和补虚药等。目赤肿痛方剂中黄连使用频率较高，睑弦赤烂中荆芥使用频率较高，翳障中川芎使用频率较高。治疗目赤肿痛的潜在关联规则为珍珠→炉甘石等，胬肉攀睛中为没药→乳香等，睑弦赤烂中为羌活→防风等，翳障中为密陀僧→硇砂等。结论运用关联规则对比研究5种眼科疾病用药，可反映各眼科病的中药治疗手段异同，发掘组方用药规律，从而挖掘中药方剂的潜在价值。
眼科病是对视觉系统，包括眼球及与其相关联的组织有关疾病的总称，该类疾病具有广泛性、多类别、发病率高、反复性强等特点，对人民群众的身体健康和生活质量有极大影响。目前我国患眼科病人数持续增长，门诊患者数量从年的万人次攀升至年的万人次，而眼科疾病的治疗研究却相对发展缓慢[1]。我国自古以来关于眼科疾病的治疗文献数据浩如烟海，却缺乏系统的总结，且眼病间的对比研究更少。因此，本研究选取了《中医方剂大辞典》[2]中5类具有代表性的眼科疾病，即目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂和翳障进行联合对比研究[3]。针对中医药数据的复杂性与多样性，选择采用数据挖掘技术，以更有效、便捷地提取相关信息[4]，并利用Apriori关联规则算法找出其中的潜在规律，从而为眼科疾病的临床治疗提供有效参考[5]。
1资料与方法
1.1数据来源
以《中医方剂大辞典》为研究资料，根据其附录的主治病症索引，收集治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂和翳障的中药方剂，排除部分仅含单味中药的方剂，整理得出符合要求的方剂，将方剂编号、方剂名、方剂组分人工录入Excel，并对录入的信息进行双人交叉核对，以确保数据的准确性。共录入方剂首，其中目赤肿痛首、雀目70首、胬肉攀睛首、睑弦赤烂首、翳障首。目赤肿痛又名天行赤眼或暴风客热，因此首目赤肿痛方剂中另包含50首以天行赤眼为主治病症和首以暴风客热为主治病症检索得到的方剂。
1.2数据处理
由于存在同药异名及因产地、炮制方法不同等所致的药名不同的情况，根据《中国药典》年版对录入的方剂信息规范化处理。如：①同药异名：草决明重命名为决明子；②产地不同：川杜仲重命名为杜仲；③炮制方法不同：酒黄芩重命名为黄芩。规范后再次进行双人交叉检查。
1.3数据分析
关联规则采用Apriori算法进行挖掘处理，该算法通过重复迭代的方法扫描数据库，分析出其中的频繁项集并递推出关联规则，本研究以R语言程序包“arules”进行计算[6]。采用3个指标（支持度、置信度、提升度）分析处理，如式（1）～（3）。支持度指含中药A的方剂数量，即频数（A）与总方剂数量之比。置信度指包含中药A的方剂中同时出现中药B的频率，即中药B在含中药A方剂中的出现频率，以式（2）计算，其中频数（A∩B）表示同时包含中药A和B的方剂数量。提升度指包含中药A的方剂中同时出现中药B的频率与中药B在所有方剂中出现的频率之比。通过衡量提升度，可以避免仅因中药B自身频率高所致的中药A和中药B间关联强度高的结果产生，客观地体现中药A对中药B的提升效果，提高结果的可靠性。
支持度（A）＝频数（A）/总方剂数（1）
置信度（A→B）＝频数（A∩B）/频数（A）（2）
提升度（A→B）＝置信度（A→B）/支持度（A）（3）
2结果与分析2.1中药频次分析
治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障方中出现频率位居前10的中药见表1。5种眼科病的复方中，出现频次大于10次的中药分别有、8、46、27、味，所属类别按频次排序结果见表2。
2.2配伍分析
治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀晴、睑弦赤烂、翳障常用的2味、3味、4味中药组合分别见表3～5。
2.3关联规则分析
以Apriori算法挖掘治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障中药的潜在配伍规律。频次大于10，置信度大于等于80%，且提升度最高的2味、3味中药组合见表6。要求频次大于10是为了保证挖掘得到的关联规则并非纯属巧合；置信度≥80%，则表明表格中箭头左侧的中药出现在复方中时，该复方含有箭头右侧中药的概率大于或等于80%；提升度越高，则箭头两侧中药配伍使用概率与单独使用概率之比越高。此外，由于治疗雀目的中药没有频次高于10的关联规则，因此在表6中未列出。
2.4关系网络
应用关联规则挖掘方法，将治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障的支持度较高的中药组合以“网络化”展示，见图1。
2.5常用中药
中医眼科将眼病归纳为外障眼病和内障眼病两大类，临床上以辨内外障和五轮辨证为先，以中医整体理念贯穿其中，由此来确定眼病病因和症候特点。顾名思义，外障眼病即发于外而遮也，包括目赤肿痛、胬肉攀睛、睑弦赤烂等，表现为掀热疼痛、痒涩不舒、红赤肿胀等症状。外障眼病以六淫邪气入侵最为常见，尤以风、火、湿邪居多，多属有余之实证。恰如《审视瑶函》曰：“目为窍至高，火性向上，最易从窍出。”其治疗方法有疏风散热、辛温发散、清热泻火、养阴生津等。故治疗时常以解表药和清热药相配合[7]。由表2得3种外障眼病中使用频率最高的即为解表药（如发散风热药薄荷、发散风寒药防风）和清热药（如清热泻火药栀子、清热凉血药赤芍、清热解毒药野菊花），且多数归肝、肺、心经。
不同类型的外障眼病因其病因病机有所侧重，其辨证论治也各有独特性。目赤肿痛的发病原因多为风热相搏或兼有疫疠交攻于目，其基本治法为清热泻火或兼以疏风散邪。目赤肿痛方中黄连的使用频率高于另2种外障眼病。《珍珠囊》中提到黄连“其用有六：……；治赤眼暴发，五也”[8]。黄连性苦寒，归心、脾等经，具有清热燥湿、泻火解毒的功效，常配伍黄芩、栀子等药，如黄连上清丸。现代药理研究亦表明黄连内含的小檗碱具有明显且广谱的抗菌作用[9]。
胬肉攀睛常见于成年人，多因心肺风热，或脾胃湿热，或阴虚火旺而至脉络瘀滞、目中壅血、胬肉滋生。目前治疗胬肉攀睛的主要方式为手术治疗，但有一定的副作用和复发率，故现有常规手术后辅之中药以降低复发率的方法。施艳等[10]提出祛风活血丸治疗胬肉攀睛单纯切除术后，减少了炎症反应和复发。因术后脉络与气血受损且淤血壅滞，治宜清心泻火，辅之以活血通络[11]。胬肉攀睛方中当归的使用频率较其在另外2种外障眼病中都要高。当归甘温质润，入肝、心、脾经，具有补血润燥，活血止痛的功效，被誉为补血之圣药。
睑弦赤烂以风、热、湿三邪为病因，因偏盛不同而分为3类——风盛则刺痒、热盛则红赤灼热、湿盛则赤痛溃烂，故治疗以祛风、清热、除湿为主[12]。荆芥在睑弦赤烂方中使用频率显然高于其他2种外障眼病。荆芥入肺、肝二经，长于发表散风但微温和缓，亦有透疹消疮止痒之功效，常与防风、连翘、薄荷等相配伍以达相须相使之效，如常用方除湿汤。《眼科纂要?风弦赤烂外障》中记载：“烂弦风，脾胃湿热冲，……，除湿汤翘滑车前，……，陈皮白茯荆防风，除湿此方雄”。
内障眼病即发于内而蔽之，包括雀目、圆翳等，表现为视物昏朦、视光起虹晕、眼前黑花飞等症状。内障眼病以肝肾亏虚、目失濡养、气血两亏最为常见，多因内虚所致，需补益肝肾、滋阴补血。故治疗时多用活血化瘀药、补虚药和清热药[13]。中医眼科治疗内障眼病的原则也在表2有所体现，如雀目常用中药主要为清热药（如黄芩）、解表药（如细辛）和补虚药（如甘草）等，且多数归肝经。雀目谓之昼而明视、暮不睹物，病机为肝肾亏损、精血不足、或脾胃虚弱而至血流涩滞[14]。夜明砂在雀目方中的使用频率最高。夜明砂味辛，性寒，归肝经，有清肝明目、散血消积之效，常将本品研末后，化入猪胆内煮食饮汁。《本草经疏》记载：“夜明砂，今人主明目，治目盲障翳”[15]。
翳障因生翳部位不同而分为3类：结膜组织增生为翳膜；角膜疾病后产生混浊为黑睛翳障；晶状体混浊为内障[16]。由此可知，翳障包括内外障2种眼病。翳障多因肝火内盛，肝经风火上攻所致。疾病早期应祛风散邪，而后期应滋阴退翳。由表2可知，翳障使用频率较高的为清热药（如决明子）、补虚药（如枸杞子）和解表药（如木贼）。由表1可知，翳障常用中药中川芎的使用频率较其他4种眼病都要高。川芎味辛，性温，归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛之功效，被誉为“血中之气药”，常与当归、木贼等配伍，如消翳散。
此外，通过分析表1可发现，不论外障还是内障眼病，防风和甘草这2味中药在5种眼科病中都有出现，且频率均较大。防风味甘辛，性微温，归膀胱、肝、脾经，为风药之润剂。《本草正义》云：“防风通治一切风邪……故防风为风病之主药”。眼病多因风邪外袭所致，故广用防风以祛风胜湿、除痒止痛。因防风可入肝经，亦可在治疗内障眼病时引药上行于目。甘草味甘平，具有补元气、升清气，加之泻火的功效，常以此为使，缓急和中，调和诸药。李东垣[17]认为，多味风药共用时会因辛香温燥、过于升散而损伤元气，此时恰需与甘草等配伍合用。
2.6常用配伍
由表3可知，2味药对中，甘草-防风在治疗目赤肿痛、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障方剂中都有出现，且支持度较高（均大于13%）。甘草性甘平，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、调和药性的功效，防风味辛发散，以祛风见长，有胜湿止痛、止痉等功效。两药合用，能以甘草之甘润调和防风之辛燥。眼病的主要成因为风邪与热毒，防风与甘草配伍使用可针对这一病因进行治疗，经典药方防风通圣散就凭借这一点在眼病中得到了广泛应用。
在治疗目赤肿痛的方剂中，栀子-甘草出现频次高达99次，栀子性苦寒，有清热泻火利水之效，与补虚药甘草配合使用，既可缓解其苦寒之性，使泻中有补、疏中有养，又可增强其清热之效[18]。药动学研究也表明，甘草与栀子配合使用较栀子单独使用时的栀子苷生物利用率有明显提高，即甘草的存在可以促进人体对栀子中栀子苷等成分的吸收[19]。
在治疗雀目的方剂中，大黄-黄芩出现频率最高，大黄与黄芩都为苦寒之药，大黄具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、利湿等功效，黄芩具有清热燥湿、泻火解毒、止血等功效。两药配合使用，清上与泻下并行，如凉膈散。
在治疗胬肉攀睛的方剂中，黄芩-黄连出现频次较高，黄芩与黄连为清热燥湿药中的代表药，一是善于清中、上二焦之热，两药配伍使用可治湿热痢疾、疮痈肿毒，如芩连片；二是治血热出血，如泻心汤，对于胬肉攀睛中出现的角膜组织增生或血管炎症有着重要作用。
在治疗睑弦赤烂的方剂中，防风-荆芥出现频次较高，荆芥祛风解表、透热外达，防风以祛风见长，既能散外风，又能息内风，亦可祛风止痒，两者合用，祛风解热之效增强，可治“风气害空窍”所引起的目眩。在现代药理研究中发现荆芥与防风中的多种有效成分不但能解热抗炎镇痛，还有抗菌、抗病毒等作用，对于细菌性结膜炎、过敏性结膜炎等眼病作用显著[20]。
在治疗翳障的方剂中，当归-黄连出现频次较高，黄连清热燥湿，有退翳之功效，当归补肝血、活血止痛，因其行气活血之效，可助黄连治疗气血失调之湿热内蕴，清除肝经湿热，增强明目退翳之力。两药一苦一甘，寒温相调，清中有补，体现了中医药相反相成的配伍思想。
由表4可知，3味中药组合中，甘草-羌活-防风在目赤肿痛、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障方剂中出现的频次均较高。羌活为解表药，性味辛温，有较强的祛风除湿、止痛的功效。在甘草-防风药对中佐以羌活，可增强防风祛风除湿、胜湿止痛之效，同时甘草可调和防风与羌活的辛温之性。大黄-甘草-黄芩在雀目方剂中出现频率较高。大黄清热泻下力强，黄芩清热燥湿，尤善清中上焦湿热，甘草补脾益气，调和药性，可调和大黄、黄芩的苦寒之药性，泻中带补，寒温相和。
由表5可知，4味中药组合中，大黄-黄芩-栀子-黄连和大黄-黄芩-栀子-甘草这2个组合在目赤肿痛方剂中出现频次最高，黄芩清热燥湿，主清中上焦之湿热，黄连功似黄芩而力强，主入中焦，为治湿热泻痢之要药，栀子通泻三焦之热，可利尿通淋以引火下行，加上大黄四药合用，清热泻下之力强，且兼顾清上与泻下；在该药组中减去黄连，加上甘草，缓和了余下3味药的苦寒之性，且可健脾补虚、有补有泻。在睑弦赤烂方剂中出现频次最高的药组为炉甘石-硼砂-麝香-冰片，炉甘石性甘平，归肝脾经，有解毒退翳收湿敛疮之效，硼砂性咸凉，归肺胃经，可清热解毒化痰，冰片苦寒归心经，麝香辛温归心脾经，四药合用，可清五脏六腑之热，增强消肿止痛、敛疮生肌的功效。在翳障方剂中出现频次最高的药组为羌活-荆芥-川芎-防风，羌活与防风辛温发散，可祛风散寒胜湿止痛，佐以荆芥透疹消疮收敛止血之效，又兼川芎活血祛瘀以通脉，行气化滞以止痛，消肿散瘀，明目退翳。
2.7关联规则
由表6可知，珍珠→炉甘石在目赤肿痛方剂中提升度最显著。炉甘石甘平无毒，《本草纲目》记载其长于明目去翳退赤，珍珠归心、肝经，善清肝经之热邪而明目退翳，外用解毒生肌清热敛疮，在珍珠中加以炉甘石可增强其治疗目赤肿痛、眼缘溃烂的功效[21]。
没药→乳香在胬肉攀睛方剂中提升度最显著，没药与乳香功效相似，是临床治疗由血瘀气滞引起的疼痛及痈肿疮疡的常用药对。乳香侧重于行气，而没药侧重于活血，“气行则血行”，乳香可助没药活血止痛，消肿生肌，有效缓解胬肉攀睛的症状。现代研究发现，两者配合使用时有效成分溶出量大大增加，从而增强其功效[22]。
羌活→防风在睑弦赤烂方剂中提升度最显著，羌活辛温解表，有祛风除湿止痹痛之效，主入足太阳膀胱经，防风为祛风药中力较强者，可用于治疗风寒或风热表证，除祛风解表外，还可除湿止痛、止痒、止痉，可增强羌活祛风解表、除湿止痛之效，这一组合常用于治疗风邪湿邪入侵所致疾病。有现代研究表明，防风与羌活配伍使用时有新的活性成分产生，羌活对防风可能具有协同增效作用[23]。
密陀僧→硇砂在翳障方剂中提升度最显著，密陀僧归肝、脾经，燥湿解毒、收敛防腐，可用于疮疡溃后不敛，硇砂味咸性温，可消积软坚、化腐生肌，在密陀僧中佐以硇砂，其除翳敛疮生肌之力得以增强。熊胆-乳香→没药在翳障方剂的3味药组之中提升度最显著，熊胆清心平肝、明目去翳，常用于肝火上炎之目生翳障，与乳香、没药合用，既可增强清热毒去翳障之效，又可收敛疮疡、促进生肌。
通过关联规则的分析，本研究显示了上述经典药对在各类眼科疾病中的应用，并挖掘出了一些潜在药对，这些药对的价值有待进一步研究探讨。
2.8关系网络
根据常用中药关系网络图可知，5种眼科疾病共同的核心中药为防风和甘草。防风属发散风寒药，主行祛风之功效，为治疗眼病的首选药；甘草属补气药，多味风药出现时，常以之缓烈调和诸药，为常用中药。图1-a显示，治疗目赤肿痛的常用中药关系网络由当归、黄连、大黄、防风、甘草、黄芩、栀子组成，该关系网络的组成为《普济方》中经典方剂泻肝汤加上当归。泻肝汤主治目赤肿痛，可清肝火、除翳膜，加以当归，以其性温，能调和药性，同时增强去除痈肿的效用。其中黄连与黄芩、大黄与黄芩、黄芩与栀子等配伍在多个相似功效的方剂中都有应用，如拨云散、黄芩汤等。图1-b显示，治疗雀目的常用中药关系网络由黄芩、防风、大黄、甘草组成，而黄芩、大黄和防风为《圣济总录》中治疗雀目的经典方剂泻肝汤中的核心药组。同时，蛤壳粉和夜明砂构成了1个独立的关系网络，该药物组合为《异授眼科》中主治雀目的经典方剂蛤粉散，该组合在治疗雀目的多种方剂中得到应用，如夜明散、煮肝散等。图1-c显示，治疗胬肉攀睛的常用中药关系网络由防风、羌活、黄芩、甘草、黄连、当归组成，此药物组合为栀子胜奇散加减。栀子胜奇散源自《原机启微》一书，主治胬肉攀睛。其中防风味甘辛，为臣，有发散祛风之效；羌活味苦辛性温，为佐，为气薄者发泄，有解表祛风之效；黄芩味苦性寒，为使，为味厚者泄，有清热泻火解毒之效；甘草调和诸药。以栀子胜奇散为基础加黄连增清热之效，加当归起活血升散之效，避免苦寒之品伤及阴血[24]。图1-d显示，治疗睑弦赤烂的常用中药关系网络由荆芥、防风、甘草、黄连、当归组成，此药物组合为源自《眼科纂要》一书的除湿汤加减。方中荆芥、防风配伍以祛风邪，甘草清热解毒加之调和多味风药，黄连清热燥湿。以除湿汤为基础加当归，其味甘辛性温，可缓黄连之苦寒。图1-e显示，治疗翳障的常用中药关系网络由防风、川芎、羌活、当归、黄连、甘草组成，此药物组合为《医便》中的加味羊肝丸加减，可治翳障，包括内外障。其中防风、川芎、羌活味辛，性微温或温，可上行头目、祛风透邪；同时川芎、当归起活血行气之效。
3讨论
本研究对《中医方剂大辞典》中治疗目赤肿痛、雀目、胬肉攀睛、睑弦赤烂、翳障5种眼科疾病的首方剂进行了数据挖掘，得出各类眼科疾病的常用中药、配伍规律和关联规则，通过对比研究可反映各眼科病的中药治疗手段异同，发掘组方用药规律。本研究发现的潜在中药配伍规律与关联规则，值得进一步从科学实验的角度进行深入研究，以阐明其潜在配伍机制。本研究结果也可为现代复方中药的处方开发与优化提供参考依据。
参考文献（略）
来源：蔡思雨，刘王欣，罗炀炀，徐昳旸，秦路平，严斌俊．基于关联规则的5种眼科病方剂用药规律比较研究[J].中草药,,51(12):-.
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