01
疾病简介
视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是婴幼儿最常见的原发性眼内恶性肿瘤，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞，逐渐发展侵蚀破坏周围其它组织，突破眼球，长到眼眶外；或者通过视神经侵犯到颅内；少数通过肿瘤内的血管转移到全身各处。
RB分遗传型和非遗传性型，其中遗传型大约占45%，呈常染色体显性遗传。多发于儿童，占儿童恶性肿瘤的2%~4%，约2/3的患儿在3岁以前发病[1]，发病率在全球范围内约为1/~1/[2]，相当于全球每年新增患者约例，其中我国每年新增患者约例[3]，多数为晚期高风险患者。
02
致病基因
视网膜母细胞瘤是由肿瘤抑制基因RB1的纯合或复合杂合突变所致。该基因定位于13q14，全长kb，含27个外显子和1个核心启动子，其编码的视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）是细胞分裂周期中重要的调节因子，在细胞的DNA复制、损伤、修复、细胞衰老及凋亡等过程中起着关键作用，参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖。如果在胚胎期RB1突变导致视网膜细胞缺少pRB蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。
遗传型的第1次突变发生于生殖细胞中，经历未成熟视网膜母细胞的2次突变，导致癌变，约有10%~15%的患儿有明确的RB家族史；非遗传型的两次突变均发生于视网膜细胞[4]。
此外，在某些散发型病例中，单侧眼发病的RB由于启动子区域甲基化而导致RB1基因的沉默也是已知的机制之一[5]。
03
临床表现
■白瞳症：RB最常见、也是早期最先表现的临床症状是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光，提示肿瘤仍局限在眼内。
■视力下降、斜视：患眼可因肿瘤位于后极部，视力下降，进而发生斜视。
■眼球突出：随着病情的发展，最常见的临床表现是眼球突出，主要是由于肿瘤的发展导致眼球从眼眶突出。
■其他表现：患者在患病早期会出现灰白色或者是椭圆形的拱状肿物，可向玻璃体隆起或者沿脉络膜扁平生长。肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张出血，严重者还可能会出现视网膜脱离。瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。
临床上依据RB的发病部位，分为单侧性、双侧性及三侧性RB。遗传型RB中，80%表现为双侧，15%为单侧，5%为三侧性RB（双侧RB伴松果体或中枢神经外胚层瘤）；非遗传型仅仅导致单侧患病[4]。
一般双侧性患儿发病较早，通常在一岁之前就会发病。而单侧性患儿发病比较晚，基本上在两岁到三岁的时候才会发病。此外，15%的单侧性视网膜母细胞瘤患者有生殖细胞性RB1基因突变，从而导致器官恶性肿瘤危险性提高[6]。
04
诊断与治疗
一般依据家族史、患儿年龄、症状与体征以及辅助检查，即可确诊。CT、MRI以及B超可有助于确定肿瘤是否发生眼外扩散与转移。此外，基因检测也是一种有效的检测手段，对临床诊断为RB的患者，也建议进行RB1基因突变筛查。
根据肿瘤的大小、位置及发展程度等，可采取不同的个体化治疗方案。目前，对于眼内期的患者来说，主要采取化疗方法，包括静脉/动脉化学治疗和玻璃体腔注药化学治疗。其他治疗方法包括眼科局部治疗（激光光凝治疗、冷冻治疗、经瞳孔温热治疗等）和手术治疗（眼球摘除术、眶内容剜除术等）。若肿瘤已扩展到了全身，需要对眼部病变进行手术，同时行全身化疗，必要时对眼眶局部进行放射治疗；若肿瘤已转移到中枢神经系统，除了化疗，还需要对大脑和脊髓部位进行放疗。
视网膜母细胞瘤（RB）诊疗流程图[6]
案例分享
1
临床信息
小露（化名），女，视网膜母细胞瘤患者，表现为单侧性，2岁时进行过右眼手术；其父母及丈夫临床表型均未见异常。夫妇二人曾育有一女，2岁时因视网膜母细胞瘤夭折。基因检测发现，小露及其女儿（已夭折）RB1基因杂合缺失，而其父母和丈夫均未见异常。现夫妻双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。
2
基本信息
女方：视网膜母细胞瘤患者，RB1基因EX1_27DelHet；
男方：未发现异常；
女方父亲：未发现异常；
女方母亲：未发现异常.
3
遗传咨询
变异相关信息：
女方为视网膜母细胞瘤患者，RB1基因1-27号外显子杂合性缺失，此外，CpG85区域甲基化。RB1基因导致的视网膜母细胞瘤（OMIMID：）呈常染色体显性遗传，夫妻二人再次自然妊娠，有1/2的可能生育患儿。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有视网膜母细胞瘤为目的的PGT-M检测。
PGT-M检测及单体型结果详情
检测样本
检测男女双方、女方父母以及胚胎6个。
PGT-M检测结果
注：M0表示女方风险染色体，M1表示女方正常染色体；F0、F1表示男方正常染色体。
结果说明
胚胎2和胚胎5未遗传女方风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，可优先考虑移植。
临床结局
经综合考虑后，该夫妇选择移植胚胎2，后续结果正在追踪中。
单体型结果图示
注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。
小结
据统计，在RB早期及时诊断和干预，患儿的存活率超过95%，而一旦发生眼外的转移，其存活率低于50%[7]。因此，RB的治疗重点是通过早期肿瘤的监测和预防挽救患儿生命，其次是尽可能保留眼球、保存视力，以提高患儿的生活质量。患者及亲属开展基因检测，对其早期确诊、治疗、再生育遗传咨询及产前诊断具有重要意义。建议患者及其高风险亲属在孕前（人工受孕）或孕早期（孕8~10周）进行遗传咨询，及早对胚胎或胎儿进行基因突变检测，评估相关风险，打破遗传魔咒！
参考文献
[1]Rodriguez-GalindoC,OrbachDB,VanderVeenD.Retinoblastoma.PediatrClinNorthAm,62(1):-.
[2]LittleMP,KleinermanRA,StillerCA,etal.Analysisofretinoblastomaageincidencedatausingafullystochasticcancermodel[J].IntJCancer,2,(3):-.
[3]DimarasH,KimaniK,DimbaEA,etal.Retinoblastoma[J].Lancet,2,():-.
[4]钱诚,张成娟,王炜,等.视网膜母细胞瘤的遗传学特征及临床筛查与治疗[J].国际眼科杂志,9,19(7):-.
[5]王瑞琦,王建文,王润泽.视网膜母细胞瘤发病机制的分子生物学研究进展[J].西南国防医药,,30(7):-.
[6]《罕见病诊疗指南（9版）》
[7]SamehE,SolimanHR,ChengY,etal.Geneticsandmoleculardiagnosticsinretinoblastoma—anupdate[J].AsiaPacJOphthalmol,7,6(2):-.
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