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人物专访
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遗传性视网膜病变，医院开展临床诊断，国内尚无有效治疗药物，广大患者苦于找不到合适的临床诊断与治疗平台。鉴于此，Medileaves采访了北京大学眼科专家杨丽萍，对话：患者现状，临床诊断，遗传方式及对后代的影响，基因药物治疗，发展前景等。
记者：群青、37℃
责编：Sally、西亦
策划：群青
审校：紫参
杨丽萍，知名眼科专家，北京大学眼科中心副教授，博士研究生导师。
科研经历：年-至今，杨丽萍副教授依次在中山医科大学中山眼科中心、医院北京大学眼科中心工作，一直致力于遗传性眼病的临床诊断与生育预防、遗传性视网膜变性的发病机制、基因治疗药物研究。作为项目负责人主持多项国家自然科学基金项目、医院合作专项，京津冀精准医学合作专项等国家、省市项目。发表SCI文章20余篇。
Medileaves：请介绍下您在眼科遗传性眼病领域的研究历程？
杨：我从事遗传性眼病研究已经20多年了，从年攻读硕士研究生开始，我跟随张清炯教授从事遗传性视网膜变性的致病基因研究。师从曹安民教授攻读博士期间，我们发现尽管遗传性视网膜变性的致病基因有很多种，感光细胞凋亡是此类疾病最终、共同的结局。鉴于此，若能阻断感光细胞凋亡通路则能对此类疾病起到统一、有效的治疗作用。我们的研究发现小胶质细胞在遗传性视网膜变性感光细胞凋亡中发挥重要作用，通过抑制小胶质细胞活化可有效缓解视网膜变性进展，但如果不能纠正原有突变的存在，这种缓解作用将非常有限。
刚开始研究时，我采用SSCP方法进行突变检测，完成1个家系的基因诊断往往需要3-4个月时间。年以后，高通量测序技术取得了突飞猛进的进展。借助于高通量测序平台，基于目标序列捕获测序所开发的基因诊断芯片大大提高了单基因遗传病患者致病基因的检出率。
在马志中主任支持下，我们基于目标序列靶向捕获技术研究开发“遗传性眼病基因诊断芯片”，搭建遗传性眼病基因诊断平台，这是国内最早开展遗传性眼病临床基因诊断的平台之一。第一代芯片可有效捕获36种常见眼科遗传病的个致病基因，后续经过多次更新，现在使用的是第五代芯片，可以有效捕获76种常见眼科遗传病的个致病基因。
我们借助于“遗传性眼病基因诊断芯片”和高通量测序，结合Sanger测序，辅以先进的生物信息学分析，在北京大学眼科中心搭建遗传性眼病临床基因诊断平台，免费为余遗传性眼病患者完成致病基因诊断，在致病基因诊断基础上与北医三院生殖中心和产科合作，通过产前诊断和胚胎植入前基因诊断协助几十家遗传性眼病患者生育健康下一代。
在基因诊断基础上，我们总结出中国遗传性视网膜变性患者的基因突变频谱和突变热点，自年下半年开始进行基因替代治疗药物研究。年CRISPR/Cas9技术报道后，我们也开始尝试进行基因编辑治疗研究。遗传性视网膜变性基因治疗研究需要借助于小鼠模型进行体内有效性和安全性评价，与人相比小鼠眼球非常小，进行小鼠视网膜下腔注射、小鼠治疗后视功能评价、以及小鼠眼球组织上的形态学和分子生物学评价都需要有很高的技术要求，前期工作中我们历经近3年时间，购买相关的仪器和设备，并探索相关的实施方法。目前我们已经积累了近20种遗传性视网膜变性的小鼠模型，与多方合作开展了多项基因替代治疗和编辑治疗研究项目，多项研究已经基本完成前期的研发，也正在积极推进临床研究。
基因治疗药物研发就像竹子生长一样，需要慢慢培育、积累。经过了近20年的技术积淀，我也一直在思考，要解决患者的问题，技术研发成熟后不能一直局限在实验室中，而要转化成真正的产品，进入临床应用。当研发的基因替代治疗药物和编辑治疗药物在动物实验中取得好的结果时，我们与中因科技合作，共同推进遗传性眼病临床基因诊断、生育预防和基因治疗药物研发，一起助力基因治疗在中国眼科领域的应用和发展。
Medileaves：遗传性视网膜疾病的发病率？国内外有无差别？
杨：遗传性视网膜变性种类众多，主要包括非综合征性视网膜色素变性(40%)、Usher综合征(10%)、锥一杆细胞营养不良(10%)、Leber先天性黑朦(5%)等。遗传性视网膜变性是儿童和工作年龄人群中致盲的最主要病因。遗传性视网膜疾病西方国家内的发病率为1/～1/，西方国家大约有万的IRDs患者。来自北京眼科研究所的数据显示该病国内的发病率为1/，据此推算中国有万患者。
Medileaves：遗传性视网膜疾病的致病机理、临床表现、遗传方式及对后代再发风险的影响？
杨：视觉的产生始于光线进入人眼，透过晶状体到达眼后方的光敏感性组织-视网膜，并由视网膜上的感光细胞来捕捉光子，视觉产生的“分子机制”涉及了生物合成、能量代谢及感光细胞内节与外节部分的物质转运等过程。遗传性视网膜变性具有高度遗传异质性，致病基因多样，致病机制复杂，常见致病分子机理有：1）基因突变影响光传导过程；2）基因突变影响视黄醛代谢；3）基因突变导致结构蛋白如外节膜盘结构或纤毛结构异常及其功能障碍；4）转录因子的功能障碍等等。
遗传性视网膜变性具有典型的临床表现多样性，根据受累细胞可分为三种：1）视锥细胞受累，如Stargardt病；2）视杆细胞受累，如视网膜色素变性；3）视锥和视杆细胞受累，如Leber先天性黑朦。临床表现根据受累细胞有所不同，如果是视杆细胞最先受累，患者临床表现主要是夜盲和进行性视野缩窄，晚期因黄斑受累出现中心视力减退以及失明。如果是视锥细胞最先受累，患者最初临床表现是中心视力下降和色觉异常。如果视锥和视杆细胞均受累，患者表现为夜盲和中心视力下降。大多数患者为单纯性视网膜变性，只表现为视力受累，部分患者除视网膜病变外，还可伴随听力丧失、前庭功能障碍、躯干性肥胖、多趾畸形、认知功能障碍等表现，以Usher综合征和Bardet—Biedl综合征较为常见。
遗传模式上，遗传性视网膜变性可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传、线粒体母系遗传和双基因遗传。根据致病基因遗传方式不同对后代的影响也有不同。例如致病基因呈常染色体显性遗传的，患者子女50%概率患病，男女受累机会均等，并且均可传递致病基因；双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变或外显不全；患者与正常人婚配的子女有50%概率患病；每代都可出现患者，出现连续传递现象。
Medileaves：患者通过哪些渠道可以得到有效诊断与治疗，效果如何？
杨：中国人总有“家丑不可外扬”的心理，遗传性视网膜疾病患者一方面会非常担心疾病会遗传给下一代，另一方面又往往隐瞒疾病，其实没有必要这样。
遗传性视网膜变性临床症状复杂多样，医生如不注意容易误诊甚至漏诊，建议患者一定到专业的遗传性眼病门诊就诊。由于遗传性眼病多数情况下症状复杂，单凭常规眼科检查确诊困难，特别是散发病例具有一定的隐蔽性，患者多自述没有家族史，而否认是遗传病。
对于该类遗传性眼病患者，首先要进行致病基因检测确诊其致病基因，基因检测是遗传性眼病患者就诊时的必须检查。明确致病基因，医生可通过产前诊断或者第三代试管婴儿技术（PGD）帮助患者获得健康的孩子，让家族中下一代脱离遗传病的困扰。
为了做基因治疗药物研究的调查，我和团队走访了全国各地，遇到很多触目惊心的案例。比如有位来自河北的男性患者，人至中年事业取得很大的成就，但是遗传性眼病让他的视力降至0.1。团队在其家族调研检查时，大家庭的患者们由于视力不好，站也站不稳，只好蹲在农村堂屋里，整整围了两大圈。经过我们的研究发现，这位患者是属于X-连锁遗传的视网膜变性，男性不会遗传给儿子。得知结果后，患者跟我说，他自己能不能治都不重要，儿子没事他就觉得特别好。生活在疾病阴影中是很可怕的，基因诊断可以帮助患者提供很多借鉴。
近年来，随着基因测序技术、基因编辑技术和病毒载体技术的发展，使治疗基因遗传疾病成为可能，并且，基因治疗是根治这类遗传性疾病的唯一希望。
年12月20日，美国FDA批准Spark公司产品Luxturna上市，是美国历史上第一个获批的基因治疗药物，也是唯一获批的眼科基因治疗药物。Luxturna是首次用AAV作为载体，用于治疗RPE65基因突变导致的遗传性视网膜变性患者。经过治疗后大多数患者的视敏度和视力有显著提高，且其是在分子层面一次性解决问题，无需像传统治疗方法一样持续用药。但是进口基因治疗药物价格昂贵，国产药物刚性需求强。国际上另有超过十余项临床试验正在进行；在国内中因科技和纽福斯都是早期白癜风能治好吗早期白癜风能治疗么