糖皮质激素在幼年特发性关节炎中的应用

作者：孙利

选自：中华实用儿科临床杂志,,33(9)

幼年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis，JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，是一组异质性疾病，分为7型：全身型、少关节型、多关节型(类风湿因子阴性)、多关节型(类风湿因子阳性)、与附着点相关型、银屑病相关型和未分化型。全身型、多关节型(类风湿因子阳性)、与附着点相关型和银屑病相关型往往会持续到成人阶段，甚至需要终身治疗。

JIA是存在致残和致盲风险的一组疾病。JIA经过治疗，若未达到临床无疾病活动状态或低疾病活动状态(lowdiseaseactivity)，远期常常会导致不同程度的残疾。另外，JIA患者合并的葡萄膜炎，症状常常隐匿，不易及时获得诊断；若延误诊断时间长，治疗不及时，最终可导致失明。因此，需要儿童风湿科专科医师更为规范、科学地管控疾病，合理地使用各种药物。

目前，JIA的治疗药物主要包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改善病情抗风湿病药物(disease－modifyinganti－rheumaticdrugs，DMARDs)，DMARDs包括传统DMARDs(traditionalMDARD，tDMARDs)和生物制剂DMARDs(biologicalMDARD，bDMARDs)。近年来大量的文献证实，生物制剂DMARDs起效更快，更利于阻止骨侵蚀的进展，但糖皮质激素在JIA的治疗中仍有不可取代的地位。

糖皮质激素是一类具有抗炎和免疫抑制特性的药物，用于多种免疫系统过度活跃所致的疾病，如自身免疫疾病、自身炎症疾病等。值得重视的是，糖皮质激素长期使用可能会导致严重不良反应，特别是在儿童，因此，儿童风湿科专科医师应权衡获益与风险，个体化使用糖皮质激素，使JIA患儿尽可能获得临床无疾病活动状态或低疾病活动状态，同时尽可能规避药物不良反应。

SoJIA是一种复杂的、具有挑战性的儿童疾病，主要表现在其病因不明，需要进行广泛的鉴别诊断及制定恰当的个体化的治疗方案等方面。据国际风湿病学联盟协会的定义，SoJIA是JIA的一个亚型，其表现为16岁以下儿童发热持续时间至少2周，伴随1个或多个下列症状和体征：短暂的红斑皮疹、广泛的淋巴结大、肝脾大和浆膜炎[1]。

糖皮质激素用于SoJIA的治疗已有若干年，主要用于控制发热和其他的全身症状，部分患者单用糖皮质激素尚不能完全控制SoJIA。如今，临床医师有了有效的替代方案——生物制剂，如白细胞介素(IL)－1受体拮抗剂(阿那白滞素)和IL－6受体单抗(妥珠单抗)，彻底改变了该病治疗的自然史。目前治疗患者的管理仍然有很大的异质性，主要包括糖皮质激素治疗方案、tDMARDs和bDMARDs。

1.1　糖皮质激素治疗SoJIA的指证及方案

美国风湿病学会(ACR)发表了关于治疗JIA的药物的启动和安全监测的建议[2]。SoJIA的治疗分为2类：(1)SoJIA以全身症状为主；(2)SoJIA以活动性关节炎为主。糖皮质激素，一般在给予2周的NSAIDs，试图控制疾病失败后，方被推荐。部分患者虽在病程早期，如有持续发热或疾病整体活动性评估(MDGlobal)达7分以上，可予全身性糖皮质激素治疗。由于缺乏相关的临床试验，指南没有提到糖皮质激素的使用剂量、给药途径及减少和停用糖皮质激素的时间。以活动性关节炎为主的SoJIA患者，推荐关节内注射类固醇，而不是全身性糖皮质激素管理[2]。

儿童关节炎和风湿研究联盟(CARRA)是一个北美超过名儿科风湿病医师的组织，年出版了SoJIA的临床治疗方案和标准化评估计划的共识[3]。治疗药物主要包括糖皮质激素、甲氨蝶呤(MTX)、阿那白滞素及妥珠单抗。其中提到了糖皮质激素的剂量、疗程等。

1.1.1　糖皮质激素的治疗指证

SoJIA应用NSAIDs治疗失败或出现严重贫血、心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)等并发症危及生命时，可考虑使用糖皮质激素。

1.1.2　糖皮质激素治疗方案(途径、剂量及疗程)

(1)口服[3]：泼尼松是儿童时期经常使用的口服糖皮质激素，因为其半衰期短，可使毒性最小化。剂量为1～2mg/(kg·d)(最大60mg)，一般分为1次或2、3次，标准疗法是每日给药，而不是隔日服药。晨起顿服是为了更符合生理皮质醇的节律。也有报道显示大剂量隔日泼尼松可有效控制SoJIA的全身症状，且患者可以耐受，但同时使用霉酚酸酯。另外，国外有一种新型的小剂量泼尼松程序释放药物——Lodotra?，摄入约4h后，泼尼松可迅速从药片核心释放，这意味着这种药物可以在睡前服用，然后在凌晨释放[4]，从而使关节晨僵明显降低。糖皮质激素的总疗程不超过3个月。如果患者经过1～2周的治疗后病情恶化，口服泼尼松龙的剂量可增加至2mg/(kg·d)(最高mg)。若病情改善不充分，或糖皮质激素3个月内初始剂量不能达到减半，建议加用MTX、阿那白滞素或妥珠单抗。在病情改善的情况下，糖皮质激素剂量应尽快减停，治疗不应持续超过6个月。另外，改良德尔菲法(DelphiMethod)(专家意见法)达成SoJIA激素使用流程的共识，建立了用特定的标准来开始、增加和减量糖皮质激素[5]，见图1、图2。

图1

SoJIA患者开始和增加糖皮质激素流程

Figure1

StartandincreasedglucocorticoidprocessofSoJIAchildren

图2

SoJIA患者糖皮质激素减量流程

Figure2

GlucocorticoidreductionprocessofSoJIAchildren

(2)静脉大剂量冲击：当SoJIA危及生命的最佳给药方法为甲泼尼龙冲击，30mg/(kg·d)(最大为1g)，连续3d，可迅速控制疾病的全身症状，55%的患者可达到完全缓解，必要时根据疾病活动在随后的几周内可重复。Picco等[6]的数据显示，SoJIA患者给予小剂量静脉甲泼尼龙冲击[5mg/(kg·d)]对早期临床症状及炎症生物学指标的改善有益，累积每日治疗剂量较常规的口服糖皮质激素要低。然而，不良反应并非罕见：有研究发现在4年期间，在例风湿性疾病接受静脉糖皮质激素治疗的患者中，46例(22%)有不良反应。其中21例患儿有行为改变，包括情绪改变、过度活跃、精神错乱、定向障碍、睡眠障碍。其他不良反应包括头痛、腹痛、高血压和心动过速。另外，大剂量甲泼尼龙冲击的不良反应还有钾耗竭继发心律失常、继发于钠潴留的高血压、急性精神病、惊厥、高血糖伴或不伴酮症、过敏反应、感染及股骨头坏死等[7]。

(3)关节腔糖皮质激素注射：局部糖皮质激素主要用于活动性的滑膜炎，主要用于控制无全身症状，仅1个或数个关节的炎症，包括髋关节、膝关节、踝关节、距下关节、腕关节、指(趾)间关节、颞颌关节等。已曲安奈德(Triamcinolonehexacetonide)是最佳的选择，其效果所能持续的时间较久，可快速缓解疼痛或功能障碍。Neidel等[8]报道，接受单次髋关节注射已曲安奈德(1mg/kg，最多40mg)的SoJIA患者2年的缓解率可达58%。不良反应主要为注射部位的萎缩皮肤变化，婴幼儿表现更为明显。一些较小的关节，如腕、踝和指间关节经多次注射，可能出现无症状的影像学下钙化[9]。

1.2　巨噬细胞活化和糖皮质激素

MAS是SoJIA危及生命的并发症，必须及时处理。6%～13%的SoJIA患者会发生MAS，病死率可达8%～22%[10]。其特点是发热、严重的全血细胞减少、淋巴结大、肝脾大，并可有神经系统受损的症状。这与疾病过度激活T淋巴细胞和巨噬细胞相关[11]。MAS的治疗基于静脉给予大剂量的糖皮质激素，即静脉甲泼尼龙冲击疗法。但由于部分患者表现为糖皮质激素抵抗，环孢素在疾病过程中有非常有益的影响，可使发热迅速缓解，实验室指标的异常明显改善。一些作者甚至建议使用环孢素作为第一线治疗[12]。现在更主张大剂量糖皮质激素联合环孢素，特别在疾病早期，效果更佳[13]。

2.1　与附着点相关JIA

与附着点相关JIA，各项指南均无全身糖皮质激素使用建议。部分患者合并存在炎症性肠病的证据，若为炎症性肠病相关型关节炎，需停止使用NSAIDs。口服糖皮质激素(泼尼松)治疗是经典的治疗。方案为以1～2mg/(kg·d)，最大40～60mg/d，持续2～4周。短期治疗常用于中、重度症状的炎症性肠病患者，可迅速缓解症状。重要的是，应该尽量减少长期使用糖皮质激素所带来的不良反应，如高血压、糖耐量异常、骨质疏松、白内障、线性增长减少和感染等的风险。因此，一旦患者临床有好转，每日糖皮质激素应在8～10周期间缓慢减量，直到完全停止。糖皮质激素的诱导治疗及减量时间，有赖于医师的经验和患者对治疗的反应[14,15]。10%～20%的中、重度克罗恩病患者，对口服糖皮质激素无效，需要静脉给药。在严重情况下，静脉给药需立即给予。此外，约30%的克罗恩病患者依赖糖皮质激素，或在激素减量时出现疾病活动[15,16]。此时需要考虑替代疗法替代糖皮质激素，如免疫抑制剂和生物制剂等。

布地奈德是一种对肠道糖皮质激素受体具有很高亲和力的糖皮质激素，可增强肝脏的首过代谢，降低全身性糖皮质激素的吸收。其局部活性高，系统的生物利用度低，因此，系统性糖皮质激素相关并发症的风险较低。一项系统综述显示，布地奈德诱导治疗8周后，疗效优于安慰剂与美沙拉嗪(5－氨基水杨酸)[17]。但主要用于轻、中度的炎症性肠病。对于存在炎症性肠病相关关节病变的患者，MTX可作为首选的免疫抑制剂，必要时肿瘤坏死因子α单克隆抗体(英夫利昔单抗或阿达木单抗)亦有相当的作用。

2.2　其他亚型JIA

包括少关节型、多关节型(类风湿因子阴性)、多关节型(类风湿因子阳性)、银屑病相关型和非炎症性肠病相关的与附着点相关型，一般不建议全身使用糖皮质激素，因为不仅无益于阻止骨侵蚀的进展，而且会增加相应的药物不良反应。无论是受累关节≤4个、受累关节≥5个及骶髂关节受累这3个组别，均不提倡全身使用糖皮质激素。非骶髂关节受累的患者，在tDMARDs和/或bDMARDs使用期间，可联合给予关节腔糖皮质激素注射[2]。有综述报道，关节腔内糖皮质激素注射可一定程度减少关节的临床症状和体征，改善关节的活动度，减少关节的不等长，并获得影像学的改善[18]。

由于眼球受累在儿童风湿性疾病的关节外表现中发病率较高，而且可导致失明，因此十分重要。JIA是最常见的儿童风湿性疾病，可同时累及关节和眼球。在美国，6%的葡萄膜炎患者为儿科患者，约80%与JIA相关[19]。JIA的患者中11%～30%的患者会合并葡萄膜炎，其中78%～90%的JIA相关的葡萄膜炎表现为少关节型JIA，90%的患者存在ANA阳性，7%～14%为多关节型JIA，2%～6%为全身型JIA。JIA葡萄膜炎的平均发病年龄为6～8岁。主要在关节炎起病的4～7年发生，但也有约6%的患者，葡萄膜炎发生在关节炎之前。由于缺乏明显的眼部症状，如发红、疼痛或光敏感，诊断可能会被忽略。如不及时治疗会出现并发症，严重威胁视力，如带状角膜病变、白内障、青光眼或低眼压等。因此，最为有效且低成本的手段是定期进行裂隙灯筛查，以便早期发现早期治疗[20]。

糖皮质激素是治疗葡萄膜炎的关键，但应避免长期使用，以避免严重不良反应，特别是在儿科患者。在眼部并发症的发展之前(早期带状角膜病变、虹膜后黏连、白内障、黄斑水肿)，外用糖皮质激素和散瞳剂可以作为轻度前葡萄膜炎患者的一线治疗。局部使用皮质类固醇的频率，应根据每例患者炎症的严重程度决定，在使用期间应密切随访，监测眼内压，如果治疗效果满意，可逐渐降低滴数。如果治疗效果不佳，或局部给药剂量减少时出现复发，可给予局部糖皮质激素眼球注射或短期全身性给予糖皮质激素。全身性给予糖皮质激素的剂量与治疗SoJIA的剂量相同，必要时可以大剂量静脉使用。

需要牢记的是糖皮质激素的不良反应，糖皮质激素眼球注射的主要不良反应为眼压升高。长期外用糖皮质激素或局部糖皮质激素注射可导致眼不良反应，如白内障和青光眼，长期使用全身糖皮质激素可导致严重的不良反应，如生长发育迟缓、肾上腺抑制、骨骺过早闭合、高血糖、感染和骨质疏松等。除了糖皮质激素，长期治疗葡萄膜炎相关的方案还包括抗代谢药物、烷化剂和生物制剂，但NSAIDs对于葡萄膜炎是无效的。若患者无明显的眼部并发症，外用糖皮质激素减量时复发，或眼球注射糖皮质激素出现高眼压，需尽快加用免疫调节剂。如果患者的一个眼球出现眼部并发症，则需要联合糖皮质激素和免疫调节剂。MTX是首选的免疫调节治疗，因为其疗效和安全性在儿科患者是公认的，其长期使用不会增加患癌症的风险。MTX治疗JIA相关葡萄膜炎60%～82%患者可得到改善。若MTX早期应用并持续至少3年，在停药2年或更长时间，葡萄膜炎复发的风险一般较低。

与JIA相似，成人的类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA)[21]亦与潜在的威胁视力的炎性眼病有关，这3种疾病可起病于青少年期。AS与PsA的眼部表现相似，为前葡萄膜炎，但类风湿关节炎不同，干眼、周边溃疡性角膜炎、巩膜炎为其主要并发症。眼部润滑剂、局部糖皮质激素、全身性激素和免疫抑制等的治疗方法是相似的。

最近，来自美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的19位专家、医师们(包括风湿科、儿科风湿科、肾脏科、骨质疏松科、呼吸科、神经科、眼科、皮肤科、感染科和精神科)统一定义了糖皮质激素毒性指数(glucocorticoidtoxicityindex，GTI)[22]，包含了31项综合GTI项目(CompositeGTI)、6个月～3年期间不同累积剂量糖皮质激素的常见毒性项目和23条特别项目(specificlist)，即重要的未包括在综合GTI项目中的糖皮质激素相关不良反应；总分为－36～分，见表1。

表1

糖皮质激素毒性指数

Table1

Glucocorticoidtoxicityindex

除此之外，儿科风湿科专科医师更







































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